Nel 1562 Giovanni Ricci da Montepulciano, nominato Cardinale nel 1551 e amante della vita in villa (aveva già costruito Villa Medici in Roma), vende la sua proprietà con la villa in fase di costruzione sulla via di Monteporzio, in seguito al suo spostamento da Roma, al cardinale Ranuccio Farnese, già proprietario di terre in zona, il quale, ultimata la costruzione, la chiama " Angelina", essendo il suo cardinalizio S. Angelo. Alla sua morte, avvenuta nel 1565, la proprietà passa alla madre Geronima e ai suoi fratelli: il cardinale Alessandro e Ottavio duca di Parma, Piacenza e Castro.
Nel 1567 questi rivendono la villa al cardinale Marco Sittico Altemps, nato in Germania nel castello di Hohenems, da cui deriva il nome Altemps, da Wolfgang Dietrich, colonnello delle truppe di Carlo V e da Chiara Medici, sorella del futuro papa Pio IV. Marco abbraccia la carriera ecclesiastica dopo aver fatto parte dell'esercito imperiale contro i Francesi prima e contro i Turchi poi in Ungheria. Con il nome di famiglia italianizzato in Altemps egli è nominato Cardinale con il titolo di S. Angelo e nel 1561 diviene vescovo di Costanza e partecipa con il cugino Carlo Borromeo, anche lui nipote di Pio IV, quale consigliere di Sua Santità, a incarichi ancora non importanti, ma collegati a problemi economici e militari. Il Cardinale acquista la proprietà desiderando una residenza vicino a Roma e preferendo Frascati perché luogo frequentato dall'aristocrazia romana. Per trasformare e ampliare l'edificio, chiama Gregorio Barozzi detto il Vignola, architetto ufficiale della famiglia: con la morte di Pio V, succeduto a Pio IV, egli appoggia il cardinale Ugo Boncompagni, con il quale intercorrono ottimi rapporti, che viene eletto Papa con il nome di Gregorio XIII.
Nel 1572 il Papa viene spesso a Frascati ospite del cardinale Altemps il quale viene spinto a costruire una seconda dimora, nei pressi di Villa Angelina detta anche Tuscolana, importante di questa. per la realizzazione. Per la realizzazione viene scelta un'area a monte comprendente i resti della villa romana dei Quintili. L'area viene acquistata per proprio interesse e ambizione ma anche per non scontentare il papa Gregorio XIII e l'incarico per l'esecuzione dei lavori viene affidato al lombardo Martino Longhi il Vecchio, architetto. Egli proviene da una famiglia di scalpellini di Viggiù, fa la sua esperienza a Roma presso il Vignola e forse è già presente nei lavori di Villa Angelina nel 1569; è architetto papale dal 1573 dopo la morte del Vignola. Tra il 1573 e il 1575 viene impegnato nel primo nucleo di Villa Mondragone il cui nome trae origine da Monte drago in onore del drago dello stemma di papa Boncompagni. Con il completamento la villa diviene meta ambitissima dei personaggi gravitanti intorno alla corte pontificia in visita a Gregorio XIII, ospite frequentissimo di Marco Sittico in una villa che più che azienda agricola è luogo di svago e simbolo di potere sociale ed economico. Con la morte del cardinale Altemps nel 1595 diviene erede l'unico nipote Gian Angelo, essendo morto il figlio Roberto nel 1586, unito in matrimonio con Cornelia Orsini.
Gian Angelo, uomo molto colto, è dedito allo studio ed è contrario al mantenimento e all'ampliamento della proprietà ereditata preferendo la formazione di un'importante biblioteca con l'arricchimento di quella già di sua proprietà, mediante l'acquisto della biblioteca del cardinale Ascanio Colonna venduta dopo la sua morte. La biblioteca viene poi ulteriormente arricchita, e sarà di grande aiuto al cardinale Cesare Baronio nella redazione della Storia della Chiesa, monumentale opera storica. Di conseguenza in questo periodo egli viene spesso a Frascati, a volte al seguito di papa Clemente VIII Aldobrandini, che ama trascorrere brevi periodi di villeggiatura nel Palazzo - Villa Altemps. Negli anni tra il 1593 e il 1602 Camillo Borghese è presente varie volte a Mondragone, ma dal 1615, con il nome di Paolo V preferisce il soggiorno frequente nella villa già del cardinale Galli di Como, non accettando l'ospitalità degli Altemps, in quanto il suo desiderio è di avere una propria villa. Infatti con l'aiuto del cardinale Scipione Borghese, suo nipote, realizza una serie di acquisti nel territorio di Frascati fra cui la villa di Tolomeo Galli, ristrutturata dagli architetti Girolamo Fontana, Flaminio Ponzio e Carlo Maderno e successivamente quella del cardinale Ottavio Acquaviva, risultata poi troppo piccola. Nel 1613, infine, fa sua la Villa Altemps acquistandola da Gian Angelo, poco interessato alla proprietà. In tale acquisto, che si conclude con un importo elevatissimo per quel tempo, viene compresa tutta la proprietà dello Status Tusculanus, fra le quali il paese di Montecompatri e la tenuta di Monteporzio. L'altissima cifra viene divisa per la quasi totalità in contanti, mentre il resto viene dato in cambio della villa del cardinale Acquaviva acquistata recentemente dai Borghese e destinata perciò al duca di Altemps.
Nel 1614 il cardinale Scipione Borghese acquista dal cardinale Taverna la sua villa posta in vicinanza di Mondragone consentendo quindi nella proprietà la presenza di numerosi ospiti. Con tale data iniziano anche i lavori di ristrutturazione di Mondragone, già resi festosi dagli Altemps in antagonismo a quelli condotti dal cardinale Aldobrandini ed eseguiti da Giacomo della Porta. Tutto ciò determina uno stato di subordinazione di Frascati alle esigenze scaturite dalle Ville Tuscolane. Dopo la morte dell'architetto Ponzio, avvenuta nel 1613, viene incaricato per la direzione dei lavori Giovanni, o Jan, Van Santen, detto il Vasanzio, giunto dall'Olanda nel 1600 e successivamente collaboratore del Ponzio: alla morte di questi è nominato architetto di Sua Santità per intervenuto di Scipione Borghese, rappresentante papale in Germania e nelle Friande. Nel 1613 iniziano anche i lavori di Mondragone per cui subentra il Vasanzio, ma ufficialmente il suo nome compare solo tra il 1616 e il 1620. In questo periodo il cardinale Scipione Borghese provvede ad ampliare ulteriormente la proprietà acquistando il bosco a monte di Mondragone e altre proprietà acquistando il bosco a monte di Mondragone e altre proprietà del comune di Frascati. Dopo la morte di Paolo V Borghese lo Scipione è sempre presente in loco e qui ospita papa Urbano VIII, ovvero Maffeo Barberini, tra il 1621 e il 1625, ma dal 1626 il Papa si stabilisce a Castelgandolfo che diviene la sede definitiva come residenza estiva papale. Va ricordato, però, che fino all'inizio del 1700 Villa Mondragone si conserva nelle migliori condizioni. Dopo questa data inizia il declino della proprietà e alla fine del XVIII secolo la villa-palazzo risulta disabitata in quanto i Borghese preferiscono ritirarsi nella più piccola Villa Taverna.
Purtroppo il terremoto del 1806, l'occupazione dei soldati austriaci nel 1821 e infine il disinteresse di Camillo Borghese provocano il totale disfacimento del complesso al punto tale che gli stessi cittadini di Frascati avanzano un esposto a papa Leone XII per il salvataggio della villa-palazzo. Questa operazione, però, comporta un costo elevatissimo e pertanto non viene assunta alcuna iniziativa concreta, salvo parziali restauri compiuti dall'architetto Canina nel 1832 su incarico di Marcantonio Borghese. Intorno al 1860 Mondragone viene utilizzata come sede di vacanze autunnali per gli studenti del collegio Ghisleri di Roma e nel 1865 diviene sede di un convitto di Padri Gesuiti che acquistano la villa nel 1896, dando corso a successivi restauri nel 1929 con l'architetto Clemente Busiri Vici. Infine la villa-palazzo, dopo un ulteriore periodo di chiusura, viene acquistata dalla seconda Università di Roma Tor Vergata, e il suo restauro è in fase di ultimazione. L'edificio sarà destinato a sede di rappresentanza.