Con la Bolla citata il Papa, risolvendo un'antica contesa fra i Monaci Cistercensi e la Famiglia dei Gandolfi, donava il "fundum Gentianum" al Monastero delle Tre Fontane. Tale "fundum" già fin dall'anno 1000 si configurava come una vera e propria comunità agricola organizzata prevalentemente sulla produzione della canapa. Nel 1235 i Monaci fecero edificare il Castello ed un recinto fortificato, intorno al quale si venne man mano formando il paese. Infatti di un castrum gentianum riferisce una Bolla di Papa Alessandro IV nel 1255. Nella metà del secolo XIV (da quanto si evince dai dati contenuti nell'elenco dei contributi alla tassa del sale), Genzano risultava abitata da circa 500 persone. A partire da questi anni e per un periodo di tempo che si protrasse fino alla fine del XVI secolo, le vicende storiche di Genzano, furono caratterizzate dai continui conflitti fra famiglie baronali e fra queste e il Papato. Nel 1378 Clemente VII, Papa scismatico, assegnò il controllo di Genzano alla famiglia Orsini che ne mantenne il possesso per pochi anni, e cioè fino a quando non venne riassorbito fra di beni del Monastero delle Tre Fontane.
Nel 1393 Nicola Colonna invase prepotentemente il paese e con Buccio Savelli lo governò fino a quando i suoi abitanti, per sottrarsi ad un controllo tirannico si sottomisero a Pietro Passarelli, capitano delle milizie di Bonifacio IX, riconoscendo così l'alta sovranità pontificia; nel 1402 il paese fu quasi totalmente distrutto da un incendio, tuttavia attraverso l'intervento economico della Camera Apostolica furono compiuti consistenti lavori di ricostruzione che interessarono gran parte del centro abitato, ma particolarmente la ristrutturazione del Castello. Nel 1423 il paese fu nuovamente sotto il controllo della famiglia Colonna e ci rimase fino al 1480, quando Giordano Colonna, fratello di Papa Martino V, lo cedette al Cardinale Estrouteville. Nel 1485 venne nuovamente occupato dai Colonna e rimase sotto il loro controllo fino a quando, nel 1563 passa a Giuliano Cesarini, Marchese di Civitanova. A partire da allora si stabilizza la gestione politica ed amministrativa della comunità, ed inizia un periodo di nuovo sviluppo di Genzano.
Già nel 1565 vennero promulgati gli Statuti cittadini e successivamente, quando per le nozze contratte tra Livia Cesarini e Federico Sforza si rafforzò il potere della vecchia famiglia baronale, venne avviato un programma di interventi edilizi ed urbanistici riguardanti la costruzione del nuovo Palazzo baronale, la ricostruzione di antiche Chiese e la costruzione di nuove, ma soprattutto l'attuazione di un piano d'espansione unitario nella concezione del disegno generale e nella definizione della regolamentazione dell'attività edilizia. Peraltro, negli anni successivi, la bonifica delle Paludi Pontine e la conseguente riapertura della Via Appia (promosse dal pontefice Pio VI), contribuirono all'ulteriore sviluppo commerciale della città. Nel periodo Napoleonico i lavori di bonifica furono continuati sino a rendere agibile tutto il percorso dell'Appia. Nessun evento particolare caratterizza le vicende successive all'insediamento, fino a quando, in seguito ai provvedimenti amministrativi del 1874 Genzano si costituisce Comune.